がん抗原

がん抗原は、宿主免疫系により非自己または外来抗原として認識されます1
そして、免疫系が刺激されることで、獲得免疫応答が開始されます1,2
がん抗原に関連した、複数のバイオマーカーが現在研究段階にあります。

ネオアンチゲン(Neoantigen)

ネオアンチゲンとは、がん細胞の遺伝子変異に由来して新たに形成された抗原です。
免疫応答を誘導するため、その存在はがん免疫(I-O)療法に対する感受性の予測に役立つ可能性があります。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • ネオアンチゲンは、免疫系がこれまで認識したことのない、新たに形成された抗原です1,2
  • ネオアンチゲンは、腫瘍の遺伝子変異やウイルスタンパク質から形成される、変異ペプチドから生じたものです1,2
  • 高い腫瘍遺伝子変異量(TMB)や、高頻度のマイクロサテライト不安定性(MSI-H)、DNAミスマッチ修復機能欠損(dMMR)状態、MGMTメチル化は、ネオアンチゲンの増加との関連が示唆されています3-7

Neoantigens and Total Mutations9

  • ネオアンチゲンは、免疫系に非自己抗原として認識され、免疫応答を誘導します2,3
  • ヒトの複数のがんにおいて、ネオアンチゲン特異的なT細胞が同定されています8
  • ネオアンチゲン量の多い腫瘍は免疫療法に対してより高い感受性を有していることから、ネオアンチゲンが潜在的なI-Oバイオマーカーである可能性が示唆されています9

CLOSE

評価法

  • ネオアンチゲンの免疫原性を直接同定することは困難ですが、ネオアンチゲン量を間接的に評価する代替指標として、TMBを利用できる可能性があります10,11

CLOSE

Tumor Mutational Burden (TMB);腫瘍遺伝子変異量

TMBは腫瘍遺伝子中の後天的に獲得された体細胞変異の総量であり、ネオアンチゲンの代替バイオマーカー(surrogate biomarker)となる可能性があります。がんの種類によって異なるものの、TMBによりI-O療法への反応性を予測できる可能性があります。
また、TMBは次世代シーケンサー(NGS)を用いて測定することができます。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • TMBは、腫瘍ゲノムにおける(後天的に獲得された)体細胞突然変異の総量として定義されます1,2
  • 腫瘍では、遺伝子変異量が高値であることと、ネオアンチゲンの予測数の増加は相関します3
  • 高いTMBは、腫瘍微小環境中の細胞傷害性T細胞の浸潤の程度と相関することが示されており、ネオアンチゲンを代替指標(surrogate marker)として用いることを支持する知見となります4-6
  • 腫瘍特異的なネオアンチゲンの存在量の増加により、がん細胞の免疫原性は強まり、腫瘍に浸潤する免疫細胞の数が増加します3,7
  • dMMRや環境中の変異原(タバコの煙や紫外線など)への曝露のような、明確な機序に基づくDNA変異によっても、TMBが高くなる可能性があります8,9

予測的なI-OバイオマーカーとしてTMBの潜在的な有用性を検討する研究が現在進行中です。

CLOSE

それぞれのがんにおける頻度8

  • 遺伝子変異の数は、腫瘍ごとに、そしてがんの種類によっても異なり、時間の経過(疾患の経過)とともに変化することもあります8-11
  • TMBが高い腫瘍は免疫系により認識され、標的とされる可能性が高いため、TMB検査により、抗腫瘍免疫応答の起こりやすさに関する情報が得られる可能性があります4-6
  • このように、TMBはがん細胞に対する免疫応答の可能性を予測できる新たなバイオマーカーであり、腫瘍の種類を問わず、個別化された治療に関する情報を得る上で役に立つ可能性があります3,12

CLOSE

評価法

  • TMBはNGSを用いて評価されます。NGSは、がん細胞のDNAを読み取り、参照ゲノムと比較して遺伝子変異を同定できる技術です13,14
  • TMBは次の3つの方法を用いて決定されます。全ゲノムの評価、全エクソームの評価、そして標的遺伝子パネルの使用の3つです1,15
    • 標的遺伝子パネルにより、あらかじめ特定された数百種類の遺伝子における変異と他の遺伝子変化を同時に検査することができ、TMBに加えて、従来のドライバー遺伝子変異を含む、重要な臨床的マーカーに関する情報が得られます13,16
    • より遺伝子数の多い標的遺伝子パネルを用いることで、腫瘍全体のTMBを高感度に定量できます1,17-19
    • TMBはがんの種類によって異なるため、TMBを高値と判定する閾値については、現在も検討されています1,9
TMB:I-O研究におけるその役割

TMB:I-O領域での研究

効果予測I-Oバイオマーカーとしての可能性について

CLOSE

MSI-H/dMMR;高頻度マイクロサテライト不安定性/DNAミスマッチ修復機能欠損

DNAミスマッチ修復機能欠損(dMMR)に起因するマイクロサテライト不安定性(MSI)は、ゲノムの不安定性の指標となります。
MSI-H/dMMR腫瘍は、ネオアンチゲンの増加と相関します。

がんバイオマーカーとしての妥当性7

  • MSI:DNA配列中のヌクレオチド反復配列の反復回数が変化し、その結果、親から遺伝したDNAとは異なる反復回数となります1。MSI-High(MSI-H)腫瘍では、解析されたマイクロサテライトマーカーのうち2つ以上(大規模なパネルを用いた場合は、マーカーの30%超)に、不安定なマーカーが存在します2
  • dMMR:MMRは、MMRタンパク質複合体によって促進される、重要なDNA修復経路です。
    dMMRはMMR経路の機能喪失を表します3
  • MSI-H/dMMR腫瘍では、より多くのネオアンチゲンが産生される可能性があります3,4
  • ネオアンチゲンの存在量は、腫瘍微小環境中のT細胞活性化および免疫細胞浸潤の増加と相関します5,6
  • TMB高値の腫瘍はより多くのネオアンチゲンを有する可能性が高いものの、全てのTMB高値の腫瘍がMSI-Hであるわけではないため、MSIをTMBの代替として用いることはできません7

CLOSE

それぞれのがんにおける頻度8

  • MSI-HおよびdMMRの割合は、がんの種類によって異なります8-11
    • 幾つかの研究結果では、MSI-Hの割合は、サブタイプにより0〜20%程度と異なることが示されています3,8,9,11
    • dMMR腫瘍は、早期ステージ(ステージⅣ未満)でより高頻度に認められています8-10,12-14

CLOSE

評価法

  • MSIの最も一般的な検出法はPCR法であり、dMMRの一般的な検出法は、DNA MMR複合体のタンパク質の発現喪失を免疫組織化学(IHC)法で確認することです3,15
  • さらに、次世代シーケンス(NGS)をマイクロサテライトの決定手法として用いることができるか現在研究されています3,15

Proficient mismatch repair (MMR)


Deficient mismatch repair (dMMR)

TMB:I-O研究におけるその役割

MSI-H/dMMRとI-O研究

ゲノム不安定性指標としてのMSI-H/dMMR

CLOSE

REFERENCES–がん抗原

1. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74. 2. Eggermont LJ, Paulis LE, Tel J, Figdor CG. Towards efficient cancer immunotherapy: advances in developing artificial antigen-presenting cells. Trends Biotechnol. 2014; 32(9):456-465.

REFERENCES–ネオアンチゲン(Neoantigen)

1. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74. 2. Lu Y-C, Robbins PF. Cancer immunotherapy targeting neoantigens. Semin Immunol. 2016;28(1):22-27. 3. Hause RJ, Pritchard CC, Shendure J, Salipante SJ. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med. 2016. doi:10.1038/nm.4191. 4. Bogaert J, Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol. 2014;27(1):9-14. 5. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1):34. doi:10.1186//s13073-017-0424-2. 6. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504. 7. Germano G, Lamba S, Rospo G, Barault L, Magrì A, Maione F, et al. Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature. 2017;552:116-20. 8. Bobisse S, Foukas PG, Coukos G, Harari A. Neoantigen-based cancer immunotherapy. Ann Transl Med. 2016;4(14):262. 9. Efremova M, Finotello F, Rieder D, Trajanoski Z. Neoantigens generated by individual mutations and their role in cancer immunity and immunotherapy. Front Immunol. 2017;8:1679. doi:10.3389/fimmu.2017.01679. 10. Chabanon RM, Pedrero M, Lefebvre C, Marabelle A, Soria JC, Postel-Vinay S. Mutational landscape and sensitivity to immune checkpoint blockers. Clin Cancer Res. 2016;22(17):4309-4321. 11. Yuan J, Hegde PS, Clynes R, et al. Novel technologies and emerging biomarkers for personalized cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016;4:3. doi:10.1186/s40425-016-0107-3.

REFERENCES–Tumor Mutational Burden (TMB);腫瘍遺伝子変異量

1. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1):34. doi:10.1186/s13073-017-0424-2. 2. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009;458(7239):719-724. 3. Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, Getz G, Hacohen N. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell. 2015;160(1-2):48-61. 4. Chabanon RM, Pedrero M, Lefebvre C, Marabelle A, Soria JC, Postel-Vinay S. Mutational landscape and sensitivity to immune checkpoint blockers. Clin Cancer Res. 2016;22(17):4309-4321. 5. Kim JM, Chen DS. Immune escape to PD-L1/PD-1 blockade: seven steps to success (or failure). Ann Oncol. 2016;27(8):1492-1504. 6. Giannakis M, Mu XJ, Shukla SA, et al. Genomic correlates of immune-cell infiltrates in colorectal carcinoma. Cell Rep. 2016;15(4):857-865. 7. Brown SD, Warren RL, Gibb EA, et al. Neo-antigens predicted by tumor genome meta-analysis correlate with increased patient survival. Genome Res. 2014;24(5):743-750. 8. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature. 2013;500:415-421. 9. Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124-128. 10. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, et al. Mutational analysis reveals the origin and therapy-driven evolution of recurrent glioma. Science. 2014;343(6167):189-93. 11. Wang J, Cazzato E, Ladewig E, et al. Clonal evolution of glioblastoma under therapy. Nat Genet. 2016;48(7):768. 12. Yuan J, Hegde PS, Clynes R, et al. Novel technologies and emerging biomarkers for personalized cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016;4:3. doi:10.1186/s40425-016-0107-3. 13. Frampton GM, Fichtenholtz A, Otto GA, et al. Development and validation of a clinical cancer genomic profiling test based on massively parallel DNA sequencing. Nat Biotechnol. 2013;31(11):1023-1031. 14. Meyerson M, Gabriel S, Getz G. Advances in understanding cancer genomes through second-generation sequencing. Nat Rev Genet. 2010;11(10):685-696. 15. Ng SB, Turner EH, Robertson PD, et al. Targeted capture and massively parallel sequencing of twelve human exomes. Nature. 2009;461(7261):272-276. 16. Behjati S, Tarpey PS. What is next generation sequencing? Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2013;98(6):236-238. 17. Drilon A, Wang L, Arcila ME, et al. Broad, hybrid capture-based next-generation sequencing identifies actionable genomic alterations in lung adenocarcinomas otherwise negative for such alterations by other genomic testing approaches. Clin Cancer Res. 2015;21(16):3631-3639. 18. Garofalo A, Sholl L, Reardon B, et al. The impact of tumor profiling approaches and genomic data strategies for cancer precision medicine. Genome Med. 2016;8:79. doi:10.1186/s13073-016-0333-9. 19. Roszik J, Haydu LE, Hess KR, et al. Novel algorithmic approach predicts tumor mutation load and correlates with immunotherapy clinical outcomes using a defined gene mutation set. BMC Med. 2016;14(1):168. doi:10.1186/s12916-016-0705-4.

REFERENCES–MSI-H/dMMR;高頻度マイクロサテライト不安定性/DNAミスマッチ修復機能欠損

1. National Cancer Institute. Microsatellite instability. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=285933. Accessed January 7, 2019. 2. Vilar E, Gruber SB. Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence. Nat Rev Clin Oncol. 2010;7(3):153-162. 3. Hause RJ, Pritchard CC, Shendure J, Salipante SJ. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med. 2016;22(11):1-9. 4. Bogaert J, Prenen H. Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol. 2014;27(1):9-14. 5. Giannakis M, Mu XJ, Shukla SA, et al. Genomic correlates of immune-cell infiltrates in colorectal carcinoma. Cell Rep. 2016;15(4):857-865. 6. McGranahan N, Furness AJ, Rosenthal R, et al. Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade. Science. 2016;351(6280):1463-1469. 7. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Med. 2017;9(1):34. doi:10.1186/s13073-017-0424-2. 8. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-413. 9. Lee V, Murphy A, Le DT, Diaz LA. Mismatch repair deficiency and response to immune checkpoint blockade. Oncologist. 2016;21(10):1200-1211. 10. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol. 2005;23(3):609-618. 11. Cortes-Ciriano I, Lee S, Park WY, Kim TM, Park PJ. A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers. Nat Commun. 2017;8:15180. 12. Goldstein J, Tran B, Ensor J, et al. Multicenter retrospective analysis of metastatic colorectal cancer (CRC) with high-level microsatellite instability (MSI-H). Ann Oncol. 2014;25(5):1032-1038. 13. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;100(2):266-273. 14. Kawakami H, Zaanan A, Sinicrope FA. Implications of mismatch repair-deficient status on management of early stage colorectal cancer. J Gastrointest Oncol. 2015;6(6):676-684. 15. Richman S. Deficient mismatch repair: read all about it. Int J Oncol. 2015;47(4):1189-1202.