がん抗原

がん抗原は、宿主免疫系により非自己または外来抗原として認識されます1。
そして、免疫系が刺激されることで、獲得免疫応答が開始されます1,2。
がん抗原に関連した、複数のバイオマーカーが現在研究段階にあります。

ネオアンチゲン（Neoantigen）

ネオアンチゲンとは、がん細胞の遺伝子変異に由来して新たに形成された抗原です。
免疫応答を誘導するため、その存在はがん免疫（I-O）療法に対する感受性の予測に役立つ可能性があります。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • ネオアンチゲンは、免疫系がこれまで認識したことのない、新たに形成された抗原です1,2。
  • ネオアンチゲンは、腫瘍の遺伝子変異やウイルスタンパク質から形成される、変異ペプチドから生じたものです1,2。
  • 高い腫瘍遺伝子変異量（TMB）や、高頻度のマイクロサテライト不安定性（MSI-H）、DNAミスマッチ修復機能欠損（dMMR）状態、MGMTメチル化は、ネオアンチゲンの増加との関連が示唆されています3-7。

Neoantigens and Total Mutations9

  • ネオアンチゲンは、免疫系に非自己抗原として認識され、免疫応答を誘導します2,3。
  • ヒトの複数のがんにおいて、ネオアンチゲン特異的なT細胞が同定されています8。
  • ネオアンチゲン量の多い腫瘍は免疫療法に対してより高い感受性を有していることから、ネオアンチゲンが潜在的なI-Oバイオマーカーである可能性が示唆されています9。

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評価法

  • ネオアンチゲンの免疫原性を直接同定することは困難ですが、ネオアンチゲン量を間接的に評価する代替指標として、TMBを利用できる可能性があります10,11。

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Tumor Mutational Burden （TMB）；腫瘍遺伝子変異量

TMBは腫瘍遺伝子中の後天的に獲得された体細胞変異の総量であり、ネオアンチゲンの代替バイオマーカー（surrogate biomarker）となる可能性があります。がんの種類によって異なるものの、TMBによりI-O療法への反応性を予測できる可能性があります。
また、TMBは次世代シーケンサー（NGS）を用いて測定することができます。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • TMBは、腫瘍ゲノムにおける（後天的に獲得された）体細胞突然変異の総量として定義されます1,2。
  • 腫瘍では、遺伝子変異量が高値であることと、ネオアンチゲンの予測数の増加は相関します3。
  • 高いTMBは、腫瘍微小環境中の細胞傷害性T細胞の浸潤の程度と相関することが示されており、ネオアンチゲンを代替指標（surrogate marker）として用いることを支持する知見となります4-6。
  • 腫瘍特異的なネオアンチゲンの存在量の増加により、がん細胞の免疫原性は強まり、腫瘍に浸潤する免疫細胞の数が増加します3,7。
  • dMMRや環境中の変異原（タバコの煙や紫外線など）への曝露のような、明確な機序に基づくDNA変異によっても、TMBが高くなる可能性があります8,9。

予測的なI-OバイオマーカーとしてTMBの潜在的な有用性を検討する研究が現在進行中です。

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それぞれのがんにおける頻度8

  • 遺伝子変異の数は、腫瘍ごとに、そしてがんの種類によっても異なり、時間の経過（疾患の経過）とともに変化することもあります8-11。
  • TMBが高い腫瘍は免疫系により認識され、標的とされる可能性が高いため、TMB検査により、抗腫瘍免疫応答の起こりやすさに関する情報が得られる可能性があります4-6。
  • このように、TMBはがん細胞に対する免疫応答の可能性を予測できる新たなバイオマーカーであり、腫瘍の種類を問わず、個別化された治療に関する情報を得る上で役に立つ可能性があります3,12。

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評価法

  • TMBはNGSを用いて評価されます。NGSは、がん細胞のDNAを読み取り、参照ゲノムと比較して遺伝子変異を同定できる技術です13,14。
  • TMBは次の3つの方法を用いて決定されます。全ゲノムの評価、全エクソームの評価、そして標的遺伝子パネルの使用の3つです1,15。
    • 標的遺伝子パネルにより、あらかじめ特定された数百種類の遺伝子における変異と他の遺伝子変化を同時に検査することができ、TMBに加えて、従来のドライバー遺伝子変異を含む、重要な臨床的マーカーに関する情報が得られます13,16。
    • より遺伝子数の多い標的遺伝子パネルを用いることで、腫瘍全体のTMBを高感度に定量できます1,17-19。
    • TMBはがんの種類によって異なるため、TMBを高値と判定する閾値については、現在も検討されています1,9。
TMB：I-O研究におけるその役割

TMB：I-O領域での研究

効果予測I-Oバイオマーカーとしての可能性について

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MSI-H/dMMR；高頻度マイクロサテライト不安定性/DNAミスマッチ修復機能欠損

DNAミスマッチ修復機能欠損（dMMR）に起因するマイクロサテライト不安定性（MSI）は、ゲノムの不安定性の指標となります。
MSI-H/dMMR腫瘍は、ネオアンチゲンの増加と相関します。

がんバイオマーカーとしての妥当性7

  • MSI：DNA配列中のヌクレオチド反復配列の反復回数が変化し、その結果、親から遺伝したDNAとは異なる反復回数となります1。MSI-High（MSI-H）腫瘍では、解析されたマイクロサテライトマーカーのうち2つ以上（大規模なパネルを用いた場合は、マーカーの30%超）に、不安定なマーカーが存在します2。
  • dMMR：MMRは、MMRタンパク質複合体によって促進される、重要なDNA修復経路です。
    dMMRはMMR経路の機能喪失を表します3。
  • MSI-H/dMMR腫瘍では、より多くのネオアンチゲンが産生される可能性があります3,4。
  • ネオアンチゲンの存在量は、腫瘍微小環境中のT細胞活性化および免疫細胞浸潤の増加と相関します5,6。
  • TMB高値の腫瘍はより多くのネオアンチゲンを有する可能性が高いものの、全てのTMB高値の腫瘍がMSI-Hであるわけではないため、MSIをTMBの代替として用いることはできません7。

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それぞれのがんにおける頻度8

  • MSI-HおよびdMMRの割合は、がんの種類によって異なります8-11。
    • 幾つかの研究結果では、MSI-Hの割合は、サブタイプにより0〜20％程度と異なることが示されています3,8,9,11。
    • dMMR腫瘍は、早期ステージ（ステージⅣ未満）でより高頻度に認められています8-10,12-14。

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評価法

  • MSIの最も一般的な検出法はPCR法であり、dMMRの一般的な検出法は、DNA MMR複合体のタンパク質の発現喪失を免疫組織化学（IHC）法で確認することです3,15。
  • さらに、次世代シーケンス（NGS）をマイクロサテライトの決定手法として用いることができるか現在研究されています3,15。

Proficient mismatch repair (MMR)

Deficient mismatch repair (dMMR)

TMB：I-O研究におけるその役割

MSI-H/dMMRとI-O研究

ゲノム不安定性指標としてのMSI-H/dMMR

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REFERENCES–がん抗原

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