炎症性腫瘍（hot tumor）マーカー

炎症性腫瘍は、腫瘍微小環境への免疫細胞の浸潤と活性化の痕跡を示しています1,2。
炎症性腫瘍の微小環境を反映する複数のがん免疫（I-O）バイオマーカーが存在します。

PD-L1

PD-L1（Programmed death ligand 1）は、PD-1（Programmed death receptor-1）と呼ばれる抑制性の免疫チェックポイント受容体に対するリガンドであり、がん細胞や免疫細胞を含む様々な細胞で発現します。がん細胞および免疫細胞におけるPD-L1の発現は様々な要因に左右され、経時的に変化するとともに、腫瘍の種類、組織型、部位および治療の種類によって異なります。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • PD-L1は、PD-1と呼ばれる抑制性の免疫チェックポイント受容体のリガンドです1-3。
    PD-1は活性化した細胞傷害性T細胞の表面に発現します。
  • PD-L1は、がん細胞や免疫細胞を含む、様々な細胞に発現します。

PD-L1はI-Oバイオマーカーとして検討されており、PD-L1単独だけでなく、他のI-Oバイオマーカーと組み合わせた上での有用性も検討されています。

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腫瘍における発現

  • PD-L1のがん細胞および免疫細胞での発現率は、0%から100%までの間のあらゆる値をとる可能性があります3-6。
  • PD-L1の発現は、がんの種類、組織型、部位および治療の種類によって異なります3,5-9。
  • PD-L1の高発現を定義するためのカットオフ値はがんの種類および治療法によって異なるため、PD-L1がI-O療法の効果予測因子となるかどうかは、がんの種類によって異なる可能性があります6,9。

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評価法

  • PD-L1の評価では、がん細胞、特定の免疫細胞、または両者の組み合わせにおける発現状況を検討します4。
  • PD-L1の発現は免疫組織化学（IHC）法によって確認でき、がん細胞および免疫細胞で検出されます6。
    • 複数のIHC法が利用可能であり、多くの研究でそれらの分析性能の比較もされています9,10。
PD-L1:I-Oバイオマーカーとしての探索

PD-L1:I-Oバイオマーカーとしての探索

I-OバイオマーカーとしてのPD-L1の役割を学ぶ

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PD-L2

PD-L2（Programmed death ligand 2）は、抑制性の免疫チェックポイント受容体であるPD-1に対するもう1つのリガンドです。
PD-L2はがん細胞を含む様々な細胞に発現しますが、PD-1に対する親和性はPD-L1より高いものの、発現量は低い傾向があります。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • PD-L2はPD-1のもう1つのリガンドです。PD-1は、活性化した細胞傷害性T細胞の表面に発現する抑制性の免疫チェックポイント受容体です1,2。
  • PD-L2は、がん細胞を含む様々な細胞で発現します1,2。
    • PD-L2のPD-1に対する親和性はPD-L1より高いものの、その発現量はPD-L1より低い傾向にあります3,4。
    • PD-L2の発現量は、がんの種類、組織型および細胞種によって異なる可能性があります5-8。

PD-L2は、潜在的な効果予測I-Oバイオマーカーとして研究が進められています。

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評価法

  • PD-L2の発現はIHC法によって確認でき、がん細胞および免疫細胞で検出されます3,8。

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TILs

腫瘍浸潤リンパ球（TIL）は、腫瘍微小環境に誘導されて炎症に関連する可能性がある細胞種を指し、細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー細胞などが含まれます。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • TILは、腫瘍およびその微小環境に浸潤する免疫細胞であり、抗腫瘍免疫応答に関わります。
    • TILには、細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー細胞などが含まれます1。
  • ケモカイン、炎症性サイトカイン等の腫瘍微小環境における主要な分泌因子の発現により、これらの免疫細胞が腫瘍に誘引されます2。
  • 腫瘍は、免疫細胞の浸潤の程度によって特徴付けられます。
  • TILの浸潤の程度は炎症の程度と相関します3,4。

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評価法

  • 腫瘍内で認められるTILの数、細胞種およびその活性化状態は、IHC法の他にも、フローサイトメトリーのような細胞選別技術を用いて同定することができます5。
腫瘍微小環境におけるTILsの役割を明らかにする

腫瘍微小環境におけるTILの機能研究

I-OバイオマーカーとしてのTIL研究に関して

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炎症性遺伝子シグネチャー

炎症性遺伝子シグネチャーとは、特定のタイプの遺伝子発現プロファイル（GEP）であり、腫瘍微小環境の炎症シグネチャーを評価するために使用されます。これらはがんの種類によって異なり、強力な診断ツールとなる可能性があります。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • 特定のタイプのGEPである炎症性遺伝子シグネチャーは、腫瘍微小環境の炎症シグネチャーを評価するために使用されます1。
    • GEPにより、膨大な遺伝子群のmRNAの発現状況が評価されます2。
    • これにより、明確な分子プロファイル（または、遺伝子シグネチャー）が形成され、細胞機能の全体像が得られます2,3。
    • 炎症過程に関与する、特定遺伝子の発現を組み合わせた炎症性遺伝子シグネチャーにより、腫瘍微小環境内における免疫細胞の存在が示される可能性があります1,3。
  • 炎症性遺伝子シグネチャーは、がんの種類によって異なり、強力な診断ツールとなる可能性があります3-6。
    • こうした遺伝子シグネチャーは、腫瘍微小環境における免疫活性の代替指標（surrogate marker）として使用できる可能性があります4。
  • インターフェロンγ（IFN-γ）遺伝子の発現は、免疫応答の活性化に重要な役割を果たしています7。
    • IFN-γ等の炎症性遺伝子シグネチャーを用いて、腫瘍微小環境内の炎症の程度を評価することができます8。

炎症性遺伝子シグネチャーは、潜在的な効果予測I-Oバイオマーカーとして研究されています。

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評価法

  • 遺伝子シグネチャーを評価する際、複数遺伝子の発現レベルを決定するための媒介指標として、mRNAの発現状況が使用されます2。
  • 次世代シーケンサー（ＮＧＳ）を用いたRNA seqおよび遺伝子発現パネルにより、GEPの評価が可能となります（遺伝子発現プロファイルは下記のように示されます。ご参照ください）9,10。

Gene Expression Panel

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REFERENCES–炎症性腫瘍（hot tumor）マーカー

1. Masucci GV, Cesano A, Hawtin R, et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: Volume I — pre-analytical and analytical validation. J Immunother Cancer. 2016;4:76. 2. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1865-1874.

REFERENCES–PD-L1

1. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034. 2. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268. 3. Gatalica Z, Snyder C, Maney T, et al. Programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand (PD-L1) in common cancers and their correlation with molecular cancer type. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(12):2965-2970. 4. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti–PD-1 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074. 5. Kerr KM, Tsao M-S, Nicholson AG, Yatabe Y, Wistuba II, Hirsch FR. Programmed death-ligand 1 immunohistochemistry in lung cancer: in what state is this art? J Thorac Oncol. 2015;10(7):985-989. 6. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx [package insert]. Carpinteria, CA: Dako North America, Inc.; 2018. 7. Krigsfeld G et al. Poster presentation at AACR 2017. Abstract CT143. 8. Brown JA, Dorfman DM, Ma F-R, et al. Blockade of programmed death-1 ligands on dendritic cells enhances T cell activation and cytokine production. J Immunol. 2003;170(3):1257-1266. 9. Wang X, Teng F, Kong L, Yu J. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes. Onco Targets Ther. 2016;9:5023-5039. 10. Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D, et al. PD-L1 immunohistochemistry assays for lung cancer: results from phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC assay comparison project. J Thorac Oncol. 2017;12(2):208-222. 11. Scheel AH, Dietel M, Heukamp LC, et al. Harmonized PD-L1 immunohistochemistry for pulmonary squamous-cell and adenocarcinomas. Mod Pathol. 2016;29(10):1165-1172.

REFERENCES–PD-L2

1. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268. 2. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti–PD-1 therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074. 3. Rozali EN, Hato SV, Robinson BW, Lake RA, Lesterhuis WJ. Programmed death ligand 2 in cancer-induced immune suppression. Clin Dev Immunol. 2012. doi:10.1155/2012/656340. 4. Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun. 2003;307(3):672-677. 5. Calles A, Liao X, Sholl LM, et al. Expression of PD-1 and its ligands, PD-L1 and PD-L2, in smokers and never smokers with KRAS-mutant lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1726-1735. 6. Vanderstraeten A, Luyten C, Verbist G, Tuyaerts S, Amant F. Mapping the immunosuppressive environment in uterine tumors: implications for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(6):545-557. 7. Liu J, Liu Y, Wang W, Wang C, Che Y. Expression of immune checkpoint molecules in endometrial carcinoma. Exp Ther Med. 2015;10(5):1947-1952. 8. Shi M, Roemer MG, Chapuy B, et al. Expression of programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2) is a distinguishing feature of primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma and associated with PDCD1LG2 copy gain. Am J Surg Pathol. 2014;38(12):1715-1723.

REFERENCES–TILs

1. Wein L, Savas P, Luen SJ, Virassamy B, Salgado R, Loi S. Clinical validity and utility of tumor-infiltrating lymphocytes in routine clinical practice for breast cancer patients: current and future directions. Front Oncol. 2017. doi:10.3389/fonc.2017.00156. 2. Melero I, Rouzaut A, Motz GT, Coukos G. T-cell and NK-cell infiltration into solid tumors: a key limiting factor for efficacious cancer immunotherapy. Cancer Discov. 2014;4(5):522-526. 3. Hegde PS, Karanikas V, Evers S, et al. The where, the when, and the how of immune monitoring for cancer immunotherapies in the era of checkpoint inhibition. Clin Cancer Res. 2016;22(8):1865-1874. 4. Masucci GV, Cesano A, Hawtin R, et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: Volume I—pre-analytical and analytical validation. J Immunother Cancer. 2016;4:76. 5. Ma W, Gilligan BM, Yuan J, Li T. Current status and perspectives in translational biomarker research for PD-1/PD-L1 immune checkpoint blockade therapy. J Hematol Oncol. 2016;9(1):47.

REFERENCES–炎症性遺伝子シグネチャー

1. Torri A, Beretta O, Ranghetti A, et al. Gene expression profiles identify inflammatory signatures in dendritic cells. PLoS One. 2010. doi:10.1371/journal.pone.0009404. 2. Walker MS, Hughes TA. Messenger RNA expression profiling using DNA microarray technology: diagnostic tool, scientific analysis or un-interpretable data? (review). Int J Mol Med. 2008;21(1):13-17. 3. Linsley PS, Chaussabel D, Speake C. The relationship of immune cell signatures to patient survival varies within and between tumor types. PLoS One. 2015. doi:10.1371/journal.pone.0138726. 4. Galon J, Angell HK, Bedognetti D, Marincola FM. The continuum of cancer immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity. 2013;39(1):11-26. 5. Gibney GT, Weiner LM, Atkins MB. Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy. Lancet Oncol. 2016;17(12):e542-e551. 6. Cesano A, Warren S. Bringing the next generation of immune-oncology biomarkers to the clinic. Biomedicines. 2018. doi:10.3390/biomedicines6010014. 7. Ikeda H, Old LJ, Schreiber RD. The roles of IFNγ in protection against tumor development and cancer immunoediting. Cytokine Growth Factor Rev. 2002;13(2):95-109. 8. Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, et al. IFN-γ from lymphocytes induces PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. Br J Cancer. 2015;112(9):1501-1509. 9. Fumagalli D, Blanchet-Cohen A, Brown D, et al. Transfer of clinically relevant gene expression signatures in breast cancer: from Affymetrix microarray to Illumina RNA-Sequencing technology. BMC Genomics. 2014. doi:10.1186/1471-2164-15-1008. 10. Cesano A. nCounter® PanCancer Immune Profiling Panel (NanoString Technologies, Inc., Seattle, WA). J Immunother Cancer. 2015. doi:10.1186/s40425-015-0088-7. 11. Finotello F, Di Camillo B. Measuring differential gene expression with RNA-seq: challenges and strategies for data analysis. Brief Funct Genomics. 2015;14(2):130-142. 12.Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncology. 2017;18(3):312-322.