免疫抑制マーカー

腫瘍やその微小環境内の細胞およびタンパク質により、T細胞の活性化が抑制され、T細胞の疲弊が進行し、さらには制御性T細胞（Treg）が活性化されます1,2。
抗腫瘍免疫応答の阻害に関連する因子が、がん免疫（I-O）バイオマーカーの探索研究から候補因子として同定されています。

LAG-3

LAG-3（Lymphocyte-activation gene 3）は、活性化された細胞傷害性T細胞および制御性T細胞（Treg）に発現する免疫チェックポイント受容体です。細胞傷害性T細胞において発現が上昇した場合、T細胞の疲弊が進行し、細胞傷害性T細胞の機能が抑制されます。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • LAG-3は、活性化された細胞傷害性T細胞およびTregに発現する免疫チェックポイント受容体です1,2。
  • 細胞傷害性T細胞におけるLAG-3の発現上昇は、T細胞の疲弊を直接的に進行させます3,4。
  • TregでのLAG-3の発現上昇によって、細胞傷害性T細胞の機能は間接的に抑制されます1。
  • このLAG-3の二重の機能により、腫瘍の免疫回避が促進されています3-5。
  • 複数のがんで、LAG-3とPD-1が細胞傷害性T細胞に共発現することが示されており、LAG-3のみを発現する細胞傷害性T細胞と比較して、より深く疲弊状態が進行している可能性が示唆されています6,7。
  • 前臨床試験では、PD-1経路が阻害されると、がん細胞の増殖を維持するためにLAG-3の発現が上昇する可能性が示されています8。

LAG-3は、潜在的な効果予測I-Oバイオマーカーとして検討されています。

CLOSE

評価法

LAG-3の発現は、免疫組織化学（IHC）法を用いて確認することができます9。

I-Oバイオマーカー：がん免疫におけるバイオマーカーの探索

LAG-3：I-Oバイオマーカーとしての探索

I-O治療反応性予測バイオマーカーとしての可能性を有するLAG-3の役割

CLOSE

Treg

制御性T細胞（Treg）は、エフェクターT細胞の活性化を制御することによって免疫応答を抑制します。Tregのがん微小環境への浸潤の増加は、様々ながんにおいて確認されています。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • Tregを含め、抑制性の細胞は、エフェクターT細胞活性を制御することによって免疫応答を抑制しています。
  • Tregは自己寛容の維持と自己免疫の予防に重要です。
  • がん微小環境へのTreg浸潤の増加は、様々ながんにおいて確認されています。

Tregは、潜在的な効果予測I-Oバイオマーカーとして研究されています。

CLOSE

評価法

  • 腫瘍組織中及び末梢血中のTregの存在とその活性は、IHC法やフローサイトメトリーを用いて評価することができます。

CLOSE

MDSC

骨髄由来抑制細胞（MDSC）は未熟な骨髄細胞（IMC）であり、がん、感染症、慢性炎症および外傷性ストレス時の免疫反応を制御しています。MDSCは多数のがんで同定されており、腫瘍微小環境に誘導され、エフェクター細胞の免疫応答を抑制します。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • MDSCは未熟なIMCであり、がん、感染症、慢性炎症および外傷性ストレス時の免疫反応を制御しています1。
  • 正常時には、骨髄中のIMCはマクロファージ等の免疫細胞に分化します1。
    • 免疫応答の際は、シグナル伝達経路の複雑なネットワークの活性化により、IMCからMDSCへの分化が誘導されます1-3。
  • MDSCは腫瘍微小環境において、T細胞の疲弊と機能不全を誘導することによって、エフェクター細胞の免疫応答を抑制します3,4。
  • 腫瘍微小環境におけるMDSCの増加は、尿路上皮癌、膠芽腫、膵臓腺癌や乳癌を含む様々な固形がんで観察されています3。
  • さらに、MDSCの数により、I-O療法に対する反応性を予測できる可能性があります5。

MDSCは、潜在的なI-Oバイオマーカーとして検討されています。

CLOSE

評価法

  • 腫瘍組織中および末梢血中のMDSCの存在は、フローサイトメトリーのような細胞選別技術を用いて同定することができます6。

CLOSE

IDO1

Indoleamine 2, 3-dioxygenase-1（IDO1）は、腫瘍微小環境においてトリプトファンを免疫抑制性のキヌレニンへと代謝する律速酵素です。この酵素は、がん細胞を含む、様々な細胞に発現している可能性があります。

がんバイオマーカーとしての妥当性

  • IDO1は、腫瘍微小環境においてトリプトファンを免疫抑制性のキヌレニンへと代謝する律速酵素です1,2。
    • トリプトファンは、細胞傷害性T細胞を含む、細胞の生存に必須のアミノ酸です3,4。
  • IDO1は、樹状細胞、内皮細胞、間質細胞やがん細胞を含む様々な細胞に発現している可能性があります5。
  • がん細胞は、その生存を有利とするため、IDO1の発現および活性を上昇させることができます6,7。
  • IDO1の発現上昇は、複数のがんで確認されてきました7。
  • IDO1の発現上昇は、免疫抑制性のTreg発生の増加に加え、T細胞の増殖能の低下との関連が示唆されています7,8。

IDO1は、潜在的なI-Oバイオマーカーとして検討されています。

CLOSE

評価法

  • IDO1の存在とその活性は、一般には、IHC法、PCR法および血清中キヌレニン量の変化により評価されます7,9。

CLOSE

REFERENCES–免疫抑制マーカー

1. Lindau D, Gielen P, Kroesen M, Wesseling P, Adema GJ. The immunosuppressive tumour network: myeloid-derived suppressor cells, regulatory T cells and natural killer T cells. Immunology. 2013;138(2):105-115. 2. Matsuzaki J, Gnjatic S, Mhawech-Fauceglia P, et al.
Tumor-infiltrating NY-ESO-1–specific CD8+ T cells are negatively regulated by LAG-3 and PD-1 in human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(17):7875-7880.

REFERENCES–LAG-3

1. Huang C-T, Workman CJ, Flies D, et al. Role of LAG-3 in regulatory T cells. Immunity. 2004;21(4):503-513. 2. Baixeras E, Huard B, Miossec C, et al. Characterization of the lymphocyte activation gene 3–encoded protein: a new ligand for human leukocyte antigen class II antigens. J Exp Med. 1992;176(2):327-337. 3. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, et al. Restoring immune function of tumor-specific CD4+ T cells during recurrence of melanoma. J Immunol. 2013;190(9):4899-4909. 4. Blackburn SD, Shin H, Haining WN, et al. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection. Nat Immunol. 2009;10(1):29-37. 5. Camisaschi C, Casati C, Rini F, et al. LAG-3 expression defines a subset of CD4+ CD25high Foxp3+ regulatory T cells that are expanded at tumor sites. J Immunol. 2010;184(11):6545-6551. 6. Matsuzaki J, Gnjatic S, Mhawech-Fauceglia P, et al. Tumor-infiltrating NY-ESO-1–specific CD8+ T cells are negatively regulated by LAG-3 and PD-1 in human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107(17):7875-7880. 7. Vilgelm AE, Johnson DB, Richmond A. Combinatorial approach to cancer immunotherapy: strength in numbers. J Leukoc Biol. 2016;100(2):275-290. 8. Huang R-Y, Francois A, McGray AJR, Miliotto A, Odunsi K. Compensatory upregulation of PD-1, LAG-3, and CTLA-4 limits the efficacy of single-agent checkpoint blockade in metastatic ovarian cancer. Oncoimmunology. 2017. doi:10.1080/2162402X.2016.1249561.  9. Bottai G, Raschioni C, Losurdo A, et al. An immune stratification reveals a subset of PD-1/LAG-3 double-positive triple-negative breast cancers. Breast Cancer Res. 2016. doi:10.1186/s13058-016-0783-4.

REFERENCES–Treg

1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 2. Melero I, Berman DM, Aznar MA, Korman AJ, Pérez Gracia JL, Haanen J. Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer. Nat Rev Cancer. 2015;15(8):457-472. 3. Nishikawa H, Sakaguchi S. Regulatory T cells in cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2014;27:1-7. 4. Santegoets SJAM, Dijkgraaf EM, Battaglia A, et al. Monitoring regulatory T cells in clinical samples: consensus on an essential marker set and gating strategy for regulatory T cell analysis by flow cytometry. Cancer Immunol Immunother. 2015;64(10):1271-1286.

REFERENCES–MDSCs

1. Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived-suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009;9(3):162-174. 2. Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol Res. 2017;5(1):3-8. 3. Kumar V, Patel S, Tcyganov E, Gabrilovich DI. The nature of myeloid-derived suppressor cells in the Tumor Microenvironment. Trends Immunol. 2016;37(3):208-220. 4. Joyce JA, Pollard JW. Microenvironmental regulation of metastasis. Nat Rev Cancer. 2009;9(4):239-252. 5. Yuan J, Hegde PS, Clynes R, et al. Novel technologies and emerging biomarkers for personalized cancer immunotherapy. J Immunother Cancer. 2016;4:3. doi:10.1186/s40425-016-0107-3.
6. Vasquez-Dunddel D, Pan F, Zeng Q, et al. STAT3 regulates arginase-I in myeloid-derived suppressor cells from cancer patients. J Clin Invest. 2013;123(4):1580-1589.

REFERENCES–IDO1

1. Mellor AL, Munn DH. Tryptophan catabolism and T-cell tolerance: immunosuppression by starvation? Immunol Today. 1999;20(10):469-473. 2. Munn DH, Shafizadeh E, Attwood JT, Bondarev I, Pashine A, Mellor AL. Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism. J Exp Med. 1999;189(9):1363-1372. 3. Lee GK, Park HJ, Macleod M, Chandler P, Munn DH, Mellor AL. Tryptophan deprivation sensitizes activated T cells to apoptosis prior to cell division. Immunology. 2002;107(4):452-460. 4. Mellor AL, Munn DH. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism. Nat Rev Immunol. 2004;4(10):762-774. 5. Vigneron N, Van baren N, Van den Eynde BJ. Expression profile of the human IDO1 protein, a cancer drug target involved in tumoral immune resistance. Oncoimmunology. 2015;4(5):e1003012. 6. Liu P, Xie B-L, Cai SH, et al. Expression of indoleamine 2,3-dioxygenase in nasopharyngeal carcinoma impairs the cytolytic function of peripheral blood lymphocytes. BMC Cancer. 2009;9:416. 7. Holmgaard RB, Zamarin D, Li Y, et al. Tumor-expressed IDO recruits and activates MDSCs in a Treg-dependent manner. Cell Rep. 2015;13(2):412-424. 8. Brandacher G, Perathoner A, Ladurner R, et al. Prognostic value of indoleamine 2,3-dioxygenase expression in colorectal cancer: effect on tumor-infiltrating T cells. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1144-1151. 9. Spranger S, Spaapen RM, Zha Y, et al. Up-regulation of PD-L1, IDO, and Tregs in the melanoma tumor microenvironment is driven by CD8+ T cells. Sci Transl Med. 2013. doi:10.1126/scitranslmed.3006504.