TIGIT

免疫チェックポイント受容体である、TIGIT(T-cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains)は、T細胞の活性化を抑制し、T細胞を疲弊させます。TIGITの阻害は細胞傷害性T細胞の増殖と機能を増強します。

発現および生理的な機能

  • TIGITは、NK細胞の他、細胞傷害性T細胞、メモリーT細胞および制御性T細胞(Treg)に存在する免疫チェックポイント受容体です1,2
    • 細胞傷害性T細胞およびNK細胞では、TIGITと、その2つのリガンドであるCD155(PVR)またはCD112(Nectin2)のいずれかとの相互作用により免疫活性化が抑制されます1,2
    • 一方TregでのTIGIT発現は、その相互作用によって免疫応答を抑制する能力が増強されます3
  • TIGITと、CD155またはCD112との結合による免疫抑制作用は、細胞傷害性T細胞およびNK細胞にも発現する免疫活性化受容体CD226(DNAM1とも呼ばれる)と拮抗します4,5
    • TIGITによる抑制性シグナルは、T細胞を活性化するDNAM1の効果を上回ります5
  • がん細胞はTIGIT経路を利用して、免疫介在性の攻撃を回避します。

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がんでの役割

  • DNAM1シグナル伝達の障害とT細胞の疲弊に伴い、TIGITとそのリガンドの発現量が増加し、T細胞の機能欠損の進行を引き起こします5-8

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前臨床のエビデンス

  • 前臨床試験では、TIGITを単独、または他の免疫チェックポイント阻害経路と組み合わせて阻害すると、細胞傷害性T細胞の増殖および機能を増強することが示されています7,9-11

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REFERENCES–TIGIT

1. Yu X, Harden K, Gonzalez LC, et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells. Nat Immunol. 2009;10(1):48-57. 2. Stanietsky N, Simic H, Arapovic J, et al. The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(42):17858-17863. 3. Joller N, Lozano E, Burkett PR, et al. Treg cells expressing the coinhibitory molecule TIGIT selectively inhibit proinflammatory Th1 and Th17 cell responses. Immunity. 2014;40(4):569-581. 4. Bottino C, Castriconi R, Pende D, et al. Identification of PVR (CD155) and Nectin-2 (CD112) as cell surface ligands for the human DNAM-1 (CD226) activating molecule. J Exp Med. 2003;198(4):557-567. 5. Lozano E, Dominguez-Villar M, Kuchroo V, Hafler DA. The TIGIT/CD226 axis regulates human T cell function. J Immunol. 2012;188(8):3869-3875. 6. Goding SR, Wilson KA, Xie Y, et al. Restoring immune function of tumor-specific CD4+ T cells during recurrence of melanoma. J Immunol. 2013;190(9):4899-4909. 7. Johnston RJ, Comps-Agrar L, Hackney J, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function. Cancer Cell. 2014;26(6):923-937. 8. Chauvin J-M, Pagliano O, Fourcade J, et al. TIGIT and PD-1 impair tumor antigen-specific CD8+ T cells in melanoma patients. J Clin Invest. 2015;125(5):2046-2058. 9. Joller N, Hafler JP, Brynedal B, et al. Cutting edge: TIGIT has T cell-intrinsic inhibitory functions. J Immunol. 2011;186(3):1338-1342. 10. Hung AL, Maxwell R, Theodros D, et al. TIGIT and PD-1 dual checkpoint blockade enhances antitumor immunity and survival in GBM. Oncoimmunology. 2018;7(8):e1466769. doi:10.1080/2162402X.2018. 1466769. 11. Kurtulus S, Sakuishi K, Ngjow S-F, et al. J Clin Invest. 2015;125(11):4053-4062.