腫瘍溶解性ウイルス

腫瘍溶解性ウイルスはがん細胞を標的とし、がん細胞内で自己複製し、がん細胞の破壊および細胞傷害性T細胞の活性化をもたらします。

がんでの役割

  • 腫瘍溶解性ウイルスは天然または遺伝子操作されたウイルスで、がん細胞を標的として、その細胞内で自己複製し、がん細胞を破壊します1-3。
  • がん細胞では、分子機構が変化しており、ウイルスの複製に有利に働く点が多く、ウイルスの感染や増殖に対して特に感受性が高くなっています3。
    • がん細胞上に高度に発現する特異的な受容体に腫瘍溶解性ウイルスが吸着し、感染が起こります2。
    • 一度細胞内に取り込まれると、それらは自己複製してウイルスタンパク質を産生し、その過程で宿主となったがん細胞は溶解し、死に至ります。その結果、がん抗原および新しいウイルスが腫瘍微小環境に放出されます1,2,4。
  • 免疫系のシグナル伝達経路と同様、ウイルス感染は抗腫瘍免疫応答に影響を及ぼす可能性があります5。
    • 腫瘍溶解性ウイルスは「武装化（armed）」または「非武装（unarmed）」のいずれかに分けられますが、腫瘍における炎症を強めることに寄与して、抗腫瘍免疫応答を増強するはたらきもあります。
  • 非武装の腫瘍溶解性ウイルスにより宿主細胞が溶解してがん抗原が放出されることで、細胞傷害性T細胞は刺激を受けて活性化し、腫瘍へ浸潤してがん細胞を除去します2,4。
  • 武装化した腫瘍溶解性ウイルスでは、宿主細胞の溶解に加えて、免疫調節タンパク質ががん細胞で発現するよう改変されており、さらに抗腫瘍免疫応答が増強されます4,6-8。

CLOSE

前臨床のエビデンス

  • 前臨床モデルでは、腫瘍溶解性ウイルスががん抗原の放出を引き起こし、細胞傷害性T細胞の活性化を促進することが示唆されています2,9。
    • 加えて、武装化ウイルスにより発現する免疫調節タンパク質は、腫瘍における炎症を強め、細胞傷害性T細胞の活性化をさらに増強します10-12。
  • また、腫瘍溶解性ウイルスと免疫チェックポイント阻害剤の併用により抗腫瘍免疫応答が増強されることが前臨床研究で示されています9,13,14。

CLOSE

REFERENCES–腫瘍溶解性ウイルス

1. Babiker HM, Riaz IB, Husnain M, Borad MJ. Oncolytic virotherapy including Rigvir and standard therapies in malignant melanoma. Oncolytic Virother. 2017;6:11-18. 2. Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(9):642-662. 3. Fukuhara H, Ino Y, Todo T. Oncolytic virus therapy: a new era of cancer treatment at dawn. Cancer Sci. 2016;107(10):1373-1379. 4. Seymour LW, Fisher KD. Oncolytic viruses: finally delivering. Br J Cancer. 2016;114(4):357-361. 5. Chen DS, Mellman l. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017;541(7637):321-330. 6. Aurelian L. Oncolytic viruses as immunotherapy: progress and remaining challenges. Onco Targets Ther. 2016;9:2627-2637. 7. Uusi-Kerttula H, Hulin-Curtis S, Davies J, Parker AL. Oncolytic adenovirus: strategies and insights for vector design and immuno-oncolytic applications. Viruses. 2015;7(11):6009-6042. 8. Tysome JR, Lemoine NR, Wang Y. Update on oncolytic viral therapy - targeting angiogenesis. Onco Targets Ther.  2013,6:1031-1040 9. Zamarin D, Holmgaard RB, Subudhi SK, et al. Localized oncolytic virotherapy overcomes systemic tumor resistance to immune checkpoint blockade immunotherapy. Sci Transl Med. 2014;6(226):226ra32. doi:10.1124/scitranslmed.3008095. 10. Li X, Wang P, Li H, et al. The efficacy of oncolytic adenovirus is mediated by T-cell responses against virus and tumor in Syrian hamster model. Clin Cancer Res. 2017;23(1):239-249. 11. Tuve S, Liu Y, Tragoolpua K, et al. In situ adenovirus vaccination engages T effector cells against cancer. Vaccine. 2009;27(31):4225-4239. 12. Kim HS, Kim-Schulze S, Kim DW, Kaufman HL. Host lymphodepletion enhances the therapeutic activity of an oncolytic vaccinia virus expressing 4-1BB ligand. Cancer Res. 2009;69(21):8516-8525. 13. Chen CY, Wang PY, Hutzen B, et al. Cooperation of oncolytic herpes virotherapy and PD-1 blockade in murine rhabdomyosarcoma models. Sci Rep. 2017;7(1):2396. doi:10.1038/s41598-017-02503-8. 14. Chen C-Y, Hutzen B, Wedekind MF, Cripe TP. Oncolytic virus and PD-1/PD-L1 blockade combination therapy. Oncolytic Virother. 2018;7:65-77.