CSF1R

コロニー刺激因子1受容体(CSF1R)は、マクロファージの分化と機能を制御し、腫瘍関連マクロファージ(TAM)の形成を促します。CSF1Rの阻害によってTAMが枯渇し、抗腫瘍免疫応答を増強する可能性があります。

発現および生理的な機能

  • CSF1Rは、マクロファージや骨髄球系の他の細胞の表面にも発現する受容体です1
    • CSF1はCSF1Rのリガンドです2
    • IL-34はCSF1Rのもう1つのリガンドであり、中枢神経系のミクログリアの制御に関連することが示唆されています3
  • CSF1/CSF1R経路は、マクロファージの分化と機能を制御する主要な因子です2

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がんでの役割

  • TAMは、腫瘍微小環境内で抗腫瘍的から腫瘍促進的へ転換したマクロファージです4
    • 特定の免疫抑制因子(例えば、サイトカイン、ケモカイン、酵素)を分泌することで、がんの生存を促進するとともに、免疫抑制機構を誘導し、がん細胞の増殖を助けます4
  • マウスモデルでは、がん細胞がCSF1を用いてマクロファージ上のCSF1Rを標的とし、TAMへの分化および生存を促進することが示されています5
  • 高度のCSF1発現は、がんでの予後不良と関連付けられています2,6

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前臨床のエビデンス

  • 前臨床試験では、CSF1Rの阻害により、CSF1の標的受容体が欠乏し、TAMが枯渇して、T細胞応答が改善することが示されています7,8
  • 加えて、CSF1Rの阻害と他の免疫チェックポイント経路の阻害を組み合わせることで、T細胞の機能が向上し、抗腫瘍活性が増強される可能性が示唆されています5,7,9

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CSF1Rはどのようにして免疫抑制を増強するのでしょうか?

CSF1Rはどのようにして免疫抑制を増強するのでしょうか?

CSF1Rの作用機序とTAMへの分化およびその生存との関連について学ぶ

REFERENCES–CSF1R

1. Stanley ER, Chitu V. CSF-1 receptor signaling in myeloid cells. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6(6):a021857. doi:10.1101/cshperspect.a021857. 2. Richardsen E, Uglehus RD, Johnsen SH, Busund LT. Macrophage-colony stimulating factor (CSF1) predicts breast cancer progression and mortality. Anticancer Res. 2015;35(2):865-874. 3. Nandi S, Gokhan S, Dai X-M, et al. The CSF-1 receptor ligands IL-34 and CSF-1 exhibit distinct developmental brain expression patterns and regulate neural progenitor cell maintenance and maturation. Dev Biol. 2012;367(2):100-113. 4. Noy R, Pollard JW. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy. Immunity. 2014;41(1):49-61. 5. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, et al. CSF1/CSF1R blockade reprograms tumor-infiltrating macrophages and improves response to T-cell checkpoint immunotherapy in pancreatic cancer models. Cancer Res. 2014;74(18):5057-5069. 6. Yang L, Wu Q, Xu L, et al. Increased expression of colony stimulating factor-1 is a predictor of poor prognosis in patients with clear-cell renal cell carcinoma. BMC Cancer. 2015. doi:10.1186/s12885-015-1076-5. 7. Ries CH, Cannarile MA, Hoves S, et al. Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF-1R antibody reveals a strategy for cancer therapy. Cancer Cell. 2014;25(6):846-859. 8. Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, et al. Targeting tumor-infiltrating macrophages decreases tumor-initiating cells, relieves immunosuppression, and improves chemotherapeutic responses. Cancer Res. 2012;73(3):1128-1141. 9. Neubert NJ, Schmittnaegel M, Bordry N, Nassiri S, Wald N, Martignier C, Tillé L, Homicsko K, Damsky W, Maby-El Hajjami H, Klaman I. T cell–induced CSF1 promotes melanoma resistance to PD1 blockade. Science translational medicine. 2018;10(436):eaan3311.