従来のがん治療法およびがん免疫（I-O）療法により、
それぞれの作用機序に関連した有害事象が引き起こされます。

放射線療法
放射線療法は、高エネルギー粒子をがん細胞に照射することにより、DNA損傷を誘発します15,16。
照射部位の放射線曝露は、その領域に含まれる正常細胞にも損傷を与えることから、これに起因した有害事象が認められます4,15。
化学療法
化学療法は、増殖期にある細胞に損傷を与えるため、がん細胞のみならず、造血幹細胞、消化管粘膜上皮細胞を含めた正常細胞などにも影響を与え、有害事象を引き起こします1,17,18。
分子標的療法
分子標的療法は、主に細胞増殖を促進するシグナル伝達経路を阻害します19。分子標的療法は、目的の生体内分子に対して高い親和性をもちますが、他の分子とも結合することがあり、結果として標的細胞（on-target）だけでなく標的外の細胞（off-target）にも作用することがあり、これに起因した有害事象が認められることがあります20-22。
免疫療法
免疫療法は、免疫系を標的とすることによって細胞傷害性T細胞の抗腫瘍活性を制御し、T細胞のがんに対する攻撃力を賦活化します。しかし、T細胞が正常な組織や細胞を標的として認識してしまうことがあり、免疫関連有害事象（irAE）を引き起こします23。

従来のがん治療は、標的のがん細胞だけでなく、正常細胞にも影響を及ぼすことがあります。

  • 多くのがん治療は正常細胞にも何らかの影響を及ぼし、有害事象を引き起こす可能性があります。
    • 化学療法で用いる薬剤では、細胞周期の様々な段階を標的とし、細胞分裂を阻害して細胞死をもたらします。
  • 急速に分裂するがん細胞は、化学療法の恰好の標的となりますが、同様に分裂が盛んな毛髪や皮膚、消化管の細胞など正常細胞も影響を受けることがあります1。
    • 分子標的療法は、がんの増殖および生存に重要なシグナル伝達経路を阻害することで、抗がん作用を発揮します。
  • 分子標的薬は、正常細胞に存在する同一分子や類似した分子にも作用することがあります2,3。
    • 放射線療法は、腫瘍に隣接した正常細胞や組織にも悪影響を及ぼす可能性があります4。

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がん免疫（I-O）療法は、正常細胞にも影響を及ぼす可能性があります。

  • 免疫応答は、いずれの場合（病原体、がん、その他の外部からの脅威に対する）でも、正常細胞への攻撃を引き起こす可能性があります5-7。
    • I-O療法は免疫応答を賦活化し、がんの生存および増殖戦略に対抗しますが、免疫関連有害事象（irAE）を引き起こす可能性があります8,9。
    • I-O療法により賦活化された免疫系が、がん細胞だけではなく、正常細胞を攻撃する場合があります。irAEは、その対象に関連した特有の有害事象として起きることになります8。
    • 免疫の活性化とirAEの関連については、現在研究が進められています。
    • エフェクター細胞［T細胞やナチュラルキラー（NK）細胞］の活性化は、irAEの発現との関連が示唆されています9,10。

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免疫系細胞の活性化状態を制御する経路とirAEとの関連が示唆されています。

  • 活性化経路および抑制経路により、免疫系の細胞の活性化および免疫応答のバランスが制御されています25,26。
    • これらの経路は、それぞれ免疫活性へ及ぼす影響の強さが異なり、このことが自己免疫寛容の成立に寄与しています27。
  • 受容体とそのリガンドの動的な発現の変化によって、免疫応答のバランスが制御されています27。
  • 特定の免疫経路の活性化または阻害とirAEとの関連も示唆されています27,28。

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irAE/IMAE（免疫関連有害事象/免疫介在性有害事象）のマネジメントには、対応に向けた準備と詳細な観察が重要です。

大部分のirAEは治療開始から数週間ないし数ヵ月以内に発現しますが、治療終了後も含め、あらゆる時点で発現する可能性があります。

  • irAEは様々な臓器や器官で発現しますが、その発現時期についてはそれぞれ特徴的なパターンが傾向としてみられます28-31。
    • irAEは治療期間中だけでなく治療終了後にも発現する可能性があります29。
  • 免疫の活性化と自己免疫の関連性を調べることにより、irAE発現についての理解が深まる可能性があります25。

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irAEの発見には、医療従事者と患者さんの両方の認識が必要となります。

  • irAEはあらゆる時点で発現する可能性があるため、早期の発見とマネジメントが重要となります30-34。
    • そのため、患者さん、看護師およびその他の医療従事者は、がん免疫（I-O）療法の治療中から、治療を終了した後においても常に警戒し、致死的な場合もあるirAE関連の合併症の発現を最小限に抑える必要があります8,30。
  • irAEの発見やマネジメントのため、医療機関への連絡について、患者教育をすることが重要となります30,31。
    • 早期の発見と治療介入により、irAEは対処が可能です28,33,35。
    • irAEが原因となりうる症状や兆候（臨床検査値や身体症状など）を詳細に観察していく必要があります30,31。
  • 専門医へのコンサルトも必要に応じて行う必要があります36。

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irAEマネジメントについて。

  • irAEマネジメントのための治療アルゴリズムが作成され、多くの医療機関で実際に運用されています35,37。
    • 加えて、最近のガイドラインでは、irAEマネジメントのために、コンセンサスが得られた推奨事項も掲載されています31,37,38。
  • irAEマネジメントの原則としては、治療の延期または中止、免疫抑制剤および臓器特異的な拮抗薬の使用などがあります29,31,32,34,39。
  • 個々の治療薬に関連した詳しいirAEマネジメントのガイダンスは、添付文書や適正使用ガイドなどでご確認ください。
    • 免疫系の活性化について研究が進み、より多くのデータが蓄積されることで、さらに効果的なirAEの管理方法の確立が期待されます。

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REFERENCES‒有害事象とI-O

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