1. ホーム
  2. がん免疫療法
  3. その他の自然免疫経路

がん免疫療法

その他の自然免疫経路自然免疫応答を調節する経路

KIR:免疫防御の最初の応答因子を調節

KIR(Killer cell Immunoglobulin-like Receptors)はナチュラルキラー(NK)細胞の表面に発現し、その細胞傷害作用の重要な調節因子となっています1。データから、KIRは細胞傷害性T細胞上にも発現する可能性があることが示唆されています2

KIR:免疫防御の最初の応答因子を調節

抑制性KIRは、NK細胞が正常細胞を排除するのを阻止する免疫チェックポイント受容体です。ほぼすべての正常細胞が抑制性KIRに対するリガンドを発現します1。正常細胞のリガンドがNK細胞上の抑制性KIRと結合すると、NK細胞はその細胞を正常なものと認識し、排除しません1

がん細胞は、NK細胞が仲介する認識および排除を回避することで、このプロセスを回避します。抑制性KIRに対するリガンドをアップレギュレートすることにより、がん細胞は自らを正常細胞であると見せかけ、NK細胞による監視機構から逃れます3

前臨床研究においては、抑制性KIRの阻害により、NK細胞が仲介する免疫応答の回復が示されています4,5

CSF1R:腫瘍微小環境における免疫抑制を促進

CSF1R(Colony-Stimulating Factor 1 Receptor)は、マクロファージや骨髄細胞系細胞に発現する細胞表面にある受容体の1つです6

腫瘍微小環境において、マクロファージの一部の作用は抗腫瘍性から腫瘍促進性へと変化します7。これらは腫瘍関連マクロファージ(TAM)と呼ばれます。TAMは免疫抑制を推進することにより、がん細胞の増殖を促進します7

CSF1R:腫瘍微小環境における免疫抑制を促進

CSF1Rに対するリガンドであるCSF1は、マクロファージの分化および機能の主要な調節因子です8。がん患者において、CSF1の血中濃度が高いことは予後不良と関連することが示されています8,9。がん細胞はCSF1を介してマクロファージ上のCSF1Rを狙い、TAMの発生および生存を促進することが、マウスモデルで示されています10

前臨床研究では、CSF1が標的とするCSF1Rを阻害することにより、TAMが枯渇し、T細胞の反応が向上しました11,12

CD137:自然免疫および獲得免疫の増強因子

CD137(4-1BB)は活性化受容体の1つです。ナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞の両方に発現するため、CD137は自然免疫と獲得免疫のいずれも誘発することができます13,14。腫瘍抗原への曝露によってこれらの細胞が活性化すると、CD137が伝達するシグナルは増殖を促し、抗腫瘍作用の発現を促進します13,14。動物モデルにおいて、CD137はT細胞における免疫記憶や持続的な免疫応答の発現においても、重要な役割を果たしています15

CD137:自然免疫および獲得免疫の増強因子

リンパ球において、CD137の存在は腫瘍反応性(腫瘍抗原に反応し、免疫応答を高める能力)を示すマーカーであると考えられます16

前臨床研究によれば、CD137シグナル伝達の活性化は細胞傷害性T細胞およびNK細胞の作用を刺激して、持続的な免疫記憶応答を引き起こすと考えられます17,18

References:

  1. Campbell KS, Purdy AK. Structure/function of human killer cell immunoglobulin-like receptors: lessons from polymorphisms, evolution, crystal structures and mutations. Immunology. 2011;132(3):315-325.
  2. Björkström NK, Béziat V, Cichocki F, et al. CD8 T cells express randomly selected KIRs with distinct specificities compared with NK cells. Blood. 2012;120(17):3455-3465.
  3. Carbone E, Neri P, Mesuraca M, et al. HLA class I, NKG2D, and natural cytotoxicity receptors regulate multiple myeloma cell recognition by natural killer cells. Blood. 2005;105:251-258.
  4. Romagné F, André P, Spee A, et al. Preclinical characterization of 1-7F9, a novel human anti–KIR receptor therapeutic antibody that augments natural killer–mediated killing of tumor cells. Blood. 2009;114(13):2667-2677.
  5. Waldhauer I, Steinle A. NK cells and cancer immunosurveillance. Oncogene. 2008;27(45):5932-5943.
  6. Stanley ER, Chitu V. CSF-1 Receptor Signaling in Myeloid Cells. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014;6:a021857.
  7. Noy R, Pollard JW. Tumor-Associated Macrophages: From Mechanisms to Therapy. Immunity. 2014;41(1):49-61.
  8. Richardson E, Uglehus RD, Johnsen SH, Busnd LT. Macrophage-Colony Stimulating Factor (CSF1) Predicts Breast Cancer Progression and Mortality. Anticancer Res. 2015;35(2):865-874.
  9. Yang L, Wu Q, Xu L, et al. Increased expression of colony stimulating factor-1 is a predictor of poor prognosis in patients with clear-cell renal cell carcinoma BMC Cancer. 2015;15:67. doi:10.1186/s12885-015-1076-5.
  10. Zhu Y, Knolhoff BL, Meyer MA, et al. CSF1/CSF1R Blockade Reprograms Tumor-Infiltrating Macrophages and Improves Response to T-cell Checkpoint Immunotherapy in Pancreatic Cancer Models Cancer Res. 2014;74(18):5057-5069.
  11. Mitchem JB, Brennan DJ, Knolhoff BL, et al. Targeting Tumor-Infiltrating Macrophages Decreases Tumor-Initiating Cells, Relieves Immunosuppression, and Improves Chemotherapeutic Responses. Cancer Res. 2013;73:1128-1141.
  12. Ries CH, Cannarile MA, Hoves S, et al. Targeting Tumor-Associated Macrophages with Anti-CSF-1R Antibody Reveals a Strategy for Cancer Therapy. Cancer Cell. 2014;25:846-859.
  13. Pollok KE, Kim YJ, Zhou Z, et al. Inducible T cell antigen 4-1BB. Analysis of expression and function. J Immunol. 1993;150(3):771-781.
  14. Melero I, Johnston JV, Shufford WW, Mittler RS, Chen Ll. NK1.1 Cells Express 4-1BB (CDw137) Costimulatory Molecule and Are Required for Tumor Immunity Elicited by Anti-4-1BB Monoclonal Antibodies. Cell Immunol. 1998;190(2):167-172.
  15. Willoughby JE, Kerr JP, Rogel A, et al. Differential Impact of CD27 and 4-1BB Costimulation on Effector and Memory CD8 T Cell Generation following Peptide Immunization. J Immunol. 2014;193(1):244-251.
  16. Ye Q, Song DG, Poussin M, et al. CD137 Accurately Identifies and Enriches for Naturally Occurring Tumor-Reactive T Cells in Tumor. Clin Cancer Res. 2014;20(1):44-55.
  17. Melero I, Shuford WW, Newby SA, et al. Monoclonal antibodies against the 4-1BB T-cell activation molecule eradicate established tumors. Nat Med. 1997;3(6):682-685.
  18. Murillo O, Arina A, Hervas-Stubbs S, et al. Therapeutic Antitumor Efficacy of Anti-CD137 Agonistic Monoclonal Antibody in Mouse Models of Myeloma. Clin Cancer Res. 2008;14(21):6895-6906.

がん免疫.jp 一般・患者さん向け

がん免疫.jp 一般・患者さん向け