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がん免疫療法

その他の獲得免疫経路獲得免疫応答を調節する経路

LAG-3:T細胞の疲弊と抑制の両方に関与

LAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3)は、活性化した細胞傷害性T細胞および制御性T細胞(Treg)の表面に発現する免疫チェックポイント受容体です1,2。LAG-3は抗原-MHC複合体と結合し、T細胞に抗原を認知させます。LAG-3はT細胞の増殖と、持続的なメモリーT細胞の発生をネガティブに調節します3

LAG-3:T細胞の疲弊と抑制の両方に関与

PD-1と同様に、腫瘍抗原に繰り返し曝露すると、LAG-3の発現および活性が増加していきます。この絶え間ないシグナル伝達は、T細胞からがん細胞を殺傷する能力を次第に失わせ、T細胞を疲弊させます4,5。前臨床研究において、LAG-3を不活性化することでT細胞の細胞傷害機能を回復することが報告されています6

免疫系において、Tregは免疫応答を抑制し、LAG-3によって誘発されます。がんでは、LAG-3を発現したTregは腫瘍部位に集まり、細胞傷害性T細胞を強力に抑制します1,7

CD73:免疫バランスを抑制的環境に傾ける

CD73は制御性T細胞(Treg)の表面にある酵素で、免疫活性化ATPを免疫抑制アデノシンに変換する際に重要なチェックポイントとなります8。Tregは免疫応答を制限するように機能し、アデノシンの放出はTregが免疫活性をシャットダウンするのを助けます9,10

CD73:免疫バランスを抑制的環境に傾ける

がんはCD73の機能を利用して抗腫瘍免疫を低下させます。Tregのように、がん細胞もCD73を発現し、腫瘍微小環境にアデノシンを放出します11-13。細胞研究において、アデノシンはサイトカインの増殖および産生を含む抗腫瘍免疫応答を強力に阻害することが示されています8

前臨床研究において、腫瘍由来のCD73はがんの免疫回避に寄与しており、CD73活性の阻害によりT細胞の活性を刺激できることが明らかになっています14

IDO:免疫細胞が生存するための燃料を枯渇させる

IDO(Indoleamine-2,3-dioxygenase-1)は、腫瘍微小環境内でトリプトファンの分解を開始する細胞内酵素です15,16。トリプトファンは細胞が生き残るために不可欠なアミノ酸の一種です17。通常、IDOによるトリプトファンの代謝が、T細胞の免疫応答をコントロールしています18

IDO:免疫細胞が生存するための燃料を枯渇させる

がん細胞はこの免疫抑制プロセスを乗っ取ります。がん細胞はT細胞の機能を抑制し、自らが生き残るのに役立つよう、IDOの活動をアップレギュレートさせます19,20。IDOの増加はがんの予後不良と関連しています21,22

 

がん細胞はIDOを利用して、2つの特徴的な機構によって免疫耐性を誘発します。

  • 直接的機構:腫瘍反応性T細胞において、これらの細胞が生存し機能するために必要なトリプトファンを欠乏させる18
  • 間接的機構:免疫応答を制限するよう機能する制御性T細胞(Treg)の発生を誘発する22,23

前臨床研究によれば、IDOの阻害はTreg数を減少させ、細胞傷害性T細胞の機能を回復する可能性があります22,24

CD137:自然免疫および獲得免疫の増強因子

CD137(4-1BB)は活性化受容体の1つです。ナチュラルキラー(NK)細胞およびT細胞の両方に発現するため、CD137は自然免疫と獲得免疫の両方を誘発することができます25,26。腫瘍抗原への曝露によってこれらの細胞が活性化した後、CD137のシグナルは増殖を促し、抗腫瘍活性を促進します25,26。動物モデルにおいて、CD137は免疫記憶および持続的な免疫応答において、T細胞で重要な役割を果たしています27

CD137:自然免疫および獲得免疫の増強因子

リンパ球において、CD137の存在は腫瘍反応性(腫瘍抗原に反応し、免疫応答を高める能力)を示すマーカーであることが示唆されています28

前臨床研究によれば、CD137シグナル伝達の活性化は細胞傷害性T細胞およびNK細胞の活動を刺激して、持続的な免疫記憶応答を引き起こすと考えられています29,30

GITR:抗原に対するT細胞の反応を活性化する

GITR(Glucocorticoid-induced TNFR-related protein)は、T細胞およびその他の免疫細胞の表面にある活性化受容体の1つです31,32

細胞傷害性T細胞は、がん細胞を認識して攻撃します。腫瘍抗原に曝露するとT細胞は活性化され、表面にあるGITR受容体数が増加します31。活性化されたT細胞において、GITRは共刺激受容体として機能します。これはGITRのシグナル伝達が細胞の再生とがん殺傷能力を増強することを意味しています33

GITR:抗原に対するT細胞の反応を活性化する

腫瘍抗原への曝露はまた、制御性T細胞(Treg)上のGITRも活性化させます。Tregは免疫応答を制限するよう作用します。GITRのシグナル伝達はTregの抑制能力を阻害し、細胞傷害性T細胞の機能をさらに高めることができます34

前臨床研究において、GITRシグナル伝達の活性化は、細胞傷害性T細胞の活性化およびTregの活動の阻害によって免疫を高めるのに役立っています35

OX40:T細胞の刺激を活性化し、増幅する

OX40は、活性化された細胞傷害性T細胞および制御性T細胞(Treg)の表面に発現する活性化受容体の一種です36-38。OX40は免疫応答において2つの役割を果たし、そのいずれもT細胞の反応を活性化し、増強します。

OX40:T細胞の刺激を活性化し、増幅する
  • 活性化:細胞傷害性T細胞は、がん細胞を認識し攻撃することができます。細胞傷害性T細胞上で、OX40はそのリガンド(OX40L)と結合し、T細胞の再生、機能、生存を促進する刺激シグナルとなります39-41
  • 増強:Tregは免疫応答を抑制するよう作用します。OX40-OX40Lシグナル伝達は、T細胞を抑制するTregの能力を阻害して、Tregの発生を抑えます42。Tregの免疫抑制効果を阻害し、その数を制限することにより、OX40はT細胞活性化の影響をさらに増強します。

OX40の2つの効果は、抗腫瘍免疫応答にとってより好ましい腫瘍微小環境を作り出すのに役立ちます。細胞傷害性T細胞が増殖・活性化して、Tregの免疫抑制効果は抑制されます。これらの変化はOX40シグナル伝達の前臨床研究において証明されています43-45

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