がん免疫療法

PD-1経路PD-1阻害が疲弊したT細胞を再活性化

PD-1経路により誘発されたT細胞の疲弊ががんにおいて免疫回避を促進

PD-1(Programmed death-1)は、細胞傷害性T細胞の表面にある免疫チェックポイント受容体の一種です。PD-1受容体には、プログラム細胞死リガンド-1(PD-L1)とプログラム細胞死リガンド-2(PD-L2)の2種類のリガンドがあります1,2。PD-1受容体のアップレギュレーションは、T細胞の不活性化抑制に重要な役割を果たすとともに、自己免疫を回避するための正常な免疫応答において重要な要素となります3-5

 
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PD-1発現に伴うT細胞の変化をご覧いただけます。

腫瘍抗原に繰り返し曝露し、PD-1の発現が高まると、T細胞が疲弊し始めます6。制御されていないPD-1シグナル伝達が増幅すると、T細胞は反応する能力を失い始めます7。時間とともに、疲弊したT細胞は複製能、がん細胞攻撃能を失い、最終的には生存能力といった重要な機能を失っていきます7-9

腫瘍浸潤T細胞の疲弊により、固形がんおよび血液がんでは、以下のようなことが観察されています。

  • PD-1およびその他の免疫機能阻害因子のアップレギュレーション10
  • 免疫応答のガイドとなる細胞シグナル伝達分子であるサイトカインの産生量減少10
  • がん細胞への殺傷能力の低下10

PD-1阻害が疲弊したT細胞を再活性化

前臨床研究では、PD-1を阻害することで疲弊したT細胞が再活性化し、細胞傷害性免疫機能を回復することが示されています3。PD-1経路の阻害がT細胞の疲弊からの回復に与える影響を検討することは重要な研究課題の1つです。

PD-1へのPD-L2の結合が、がん免疫の阻害に寄与

PD-1に対するリガンドであるPD-L1およびPD-L2は、がん細胞の表面に発現します11。これらのリガンドは、T細胞の不活化において、同様の機能をもっています1,2

PD-1へのPD-L2の結合が、がん免疫の阻害に寄与

最新の知見によると、腎細胞がん(RCC)、悪性黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、食道がん、膵臓がん、肝細胞がん、リンパ腫を含む複数の固形がんおよび血液がんにおいてPD-L2の発現が認められており、腫瘍の免疫回避におけるPD-L2の役割を示唆しています11-15

PD-1はPD-L1よりもPD-L2に高い親和性をもつ

免疫回避におけるPD-L1の役割は、積極的に研究が続けられている領域です。PD-1とそのリガンドとの間の相関関係を詳しく検討した結果、PD-L2の影響か明らかになってきています1,2。両方のリガンドがある場合、PD-L2はPD-L1に近接して発現しており、この2つのリガンドは競合してPD-1と結合します。PD-1はPD-L2と優先的に結合し、より安定した複合体を形成することが示唆されています11,16,17

2つのリガンドを阻害することで、より完全にPD-1を阻害し、より効果的にT細胞を再活性化する可能性がある

前臨床研究では、T細胞の再活性化において、PD-L1とPD-L2をともに介したPD-1シグナル伝達の完全な阻害は、PD-L1のみを阻害するよりも効果が高いことが示唆されています18

References:

  1. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, et al. Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J Exp Med. 2000;192(7):1027-1034.
  2. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, et al. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3):261-268.
  3. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682-687.
  4. Vibhakar R, Juan G, Traganos F, Darzynkiewicz Z, Finger LR. Activation-Induced Expression of Human Programmed Death-1 Gene in T-Lymphocytes. Exp Cell Res. 1997;232(1):25-28.
  5. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, et al. Autoimmune Dilated Cardiomyopathy in PD-1 Receptor Deficient Mice. Science. 2001;291(5502):319-322.
  6. Blattman JN, Wherry EJ, Ha SJ, van der Most RG, Ahmed R. Impact of Epitope Escape on PD-1 Expression and CD8 T-Cell Exhaustion during Chronic Infection. J Virol. 2009;83(9):4386-4394.
  7. Fuller MJ, Zajac AJ. Ablation of CD8 and CD4 T Cell Responses by High Viral Loads. J Immunol. 2003;170(1):477-489.
  8. Moskophidis D, Lechner F, Pircher H, Zinkernagel RM. Virus persistence is acutely infected immunocompetent mice by exhaustion of antiviral cytotoxic effector T cells. Nature. 1993;362(6422):758-761.
  9. Wherry EJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, van der Most R, Ahmed R. Viral Persistence Alters CD8 T-Cell Immunodominance and Tissue Distribution and Results in Distinct Stages of Functional Impairment. J Virol. 2003;77(8):4911-4927.
  10. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen–specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114(8):1537-1544.
  11. Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 Ligands, and Other Features of the Tumor Immune Microenvironment with Response to Anti–PD-1 Therapy. Clin Cancer Res. 2014;20(19):5064-5074.
  12. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010;116(17):3268-3377.
  13. Hamanishi J, Mandal M, Iwasaki M, et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor infiltrating CD8 T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(9):3360-3365.
  14. Nomi T, Sho M, Akahori T, et al. Clinical Significance and Therapeutic Potential of the Programmed Death-1Ligand/Programmed Death-1Pathway in Human Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(7):2151-2157.
  15. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, et al. Clinical Significance of Programmed Death-1 Ligand-1 and Programmed Death-1 Ligand-2 Expression in Human Esophageal Cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:2947-2953.
  16. Ghiotto M, Gauithier L, Serriari N, et al. PD-L1 and PD-L2 differ in their molecular mechanisms of interaction with PD-1. Int Immunol. 2010;22(8):651-660.
  17. Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, et al. Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1. Biochem Biophys Res Commun. 2003;307(3):672-677.
  18. Hobo W, Maas F, Adisty N, et al. siRNA silencing of PD-L1 and PD-L2 on dendritic cells augments expansion and function of minor histocompatibility antigen–specific CD8+ T cells. Blood. 2010;116(22):4501-4511.

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