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がん免疫療法

T細胞阻害とダウンレギュレーション

Lag-3経路

LAG-3(CD233)はT細胞活性の阻害もしくは、ダウンレギュレーションを可能とする免疫チェックポイント分子です 1

  • 活性化されたT細胞には、LAG-3などの代償的な抑制性共抑制受容体が発現します。これらの抑制性共シグナル因子は免疫応答を調節することから、腫瘍は免疫監視機構から逃れるためにこれらの受容体を利用します 2
  • LAG-3シグナル伝達経路の正確なメカニズムについては現在研究中です。
  • 細胞傷害性T細胞表面のLAG-3発現は、免疫応答の低下または非定型化、調節性サイトカイン、インターロイキン2(IL-2)、インターフェロンγ(IFN-γ)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)産生の低下と関連しています。このような特性はT細胞の疲弊時に特徴的に認められます 3

細胞傷害性T細胞に加えて、腫瘍微小環境においては、免疫を抑制する制御性T細胞の表面にもLAG-3が発現することが認められています 1

  • 腫瘍微小環境において、制御性T細胞が大量に発現します 1
  • 現在、LAG-3のリガンドとして確認されているのはMHC II分子のみです。両者の相互作用が果たす役割は明らかではありませんが、シグナル伝達はアポトーシスに対する耐性に関連すると考えられています 1,4

References:

  1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;11:252-264.
  2. Raval R, Sharabi A, Walker A, et al. Tumor immunology and cancer immunotherapy: summary of the 2013 SITC primer. ImmunoTher Cancer. 2014;2:14.
  3. Crespo J, Sun H, Welling T, et al. T cell anergy, exhaustion, senescence, and stemness in the tumor microenvironment. Curr Opin Immunol. 2013;25:214-221.
  4. Hemon P, Jean-Louis F, Ramgolam K, et al. MHC Class II engagement by its ligand LAG-3 (CD223) contributes to melanoma resistance to apoptosis. J Immunol. 2011;186:5173-5183.

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