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がん免疫療法

T細胞の活性化と抑制

CTLA-4分子を介した免疫チェックポイント経路

免疫チェックポイント分子であるCTLA-4は免疫系の調節において重要で、特異な役割を果たします 1

通常、がん免疫監視機構により腫瘍が認識されることで、抗腫瘍免疫応答が活性化します 2,3

腫瘍関連抗原の提示および共刺激シグナルの伝達により、T細胞は活性化・増殖し、抗腫瘍免疫応答を誘導します 7

  • 生体内には、T細胞の機能・増殖を活性化または抑制することで免疫応答に影響を及ぼす、多様なフィードバック機構が存在しています 7

T細胞の活性化

  • 免疫応答に関与する複数の活性化経路について臨床研究が進行中です 8-12
  • CD28はリガンドのCD80[B7-1]/CD86と結合し、共刺激を介してT細胞の活性を増強しま5,7
  • CD40はシグナル伝達により抗原提示細胞(APC)の活性化を促進し、抗腫瘍免疫応答を増強しま5,13
  • OX40(CD134)はT細胞の増殖・生存を促進することで抗腫瘍免疫応答を増強します 5,14
  • CD137(4-1BB)はT細胞の活性化・増殖を促進します 5,15

T細胞の抑制

免疫活性化経路のネガティブフィードバック機構について、臨床研究が進行しています 8,17-20

  • LAG-3(CD223)はT細胞活性化調節因子であり、
    T細胞の活性を抑制します 5,21
  • T細胞に発現するCTLA-4(Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4)は、APC表面のリガンドCD80[B7-1]/ CD86と相互作用して、T細胞を抑制します 5,22
  • B7ファミリーのB7-H3は免疫チェックポイント分子と考えられており、CD80/CD86以上にT細胞応答を抑制する可能性があります。B7ファミリーによるT細胞抑制の詳細なメカニズムについては、研究が進められています 5,23

免疫活性化経路や免疫抑制経路を活用する

  • がん細胞の成長には、免疫応答を調節しているフィードバック機構の不均衡が関与すると考えられます 4,5
  • CTLA-4はT細胞表面に発現する重要な抑制性細胞膜タンパク質です 5

腫瘍は共刺激経路をダウンレギュレーションしている可能性があります 5,17

例)共刺激経路:CD28, CD40, OX40, CD137 など

腫瘍は免疫抑制経路をアップレギュレーションしている可能性があります 5,17

例)免疫チェックポイント: LAG-3 , CTLA-4, B7-H3 など

進行がんについて、前臨床研究および臨床試験により以下の知見が得られています。

  • T細胞表面のOX40発現が低下します。この発現低下に伴い、抗腫瘍免疫応答が抑制される可能性があります 11
  • CTLA-4の免疫チェックポイント経路を介して、腫瘍は免疫監視機構から逃れます。T細胞がCTLA-4を発現するとT細胞の増殖・活性化が抑制され、抗腫瘍免疫応答の抑制につながりま5
  • T細胞表面のLAG-3発現が亢進すると、T細胞の活性化・機能の抑制が促進されます 17
  • 腫瘍細胞にB7-H3が発現すると、T細胞を介する免疫応答が減弱する可能性があります。ただし、がんにおけるB7-H3の役割については十分に解明されていません 5,20, 23

これらのT細胞活性調節因子を用いて、いかに腫瘍の免疫逃避を制御するかが、臨床研究の主なテーマとなっています 4,5

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